2018年5月医学中心博士后发表eLife文章,阐明EPH受体通过SAM结构域特异性互作介导不同信号通路的分子机制

2018-05-14

2018年5月,医学中心张明杰、刘伟课题组的王玥博士后在生物学权威杂志eLife上发表研究论文,阐明了EPH受体通过胞内段SAM结构域特异性互作精确介导细胞信号传导的分子机制。

 

. Several EphA SAM domains specifically bind to SHIP2 SAM or Odin SAM

酪氨酸蛋白激酶受体是细胞表面一大类重要的受体,而EPH受体是其重要的家族成员。从1987年被发现以来,在哺乳动物中已发现14种EPH受体,成为酪氨酸蛋白激酶受体家族中成员最多的亚家族。在细胞迁移,组织边界形成,器官塑形,以及胚胎发育中都起着重要作用。EPH受体突变与多种疾病息息相关,特别是在肿瘤中EPH受体基因突变与肿瘤的发展进程密切关联。 

EPH受体被配体激活后,通过胞内段向细胞内传递正向信号,是其发挥生物学功能的重要作用模式。14种EPH受体胞内段组成非常相似,都膜旁区,酪氨酸激酶结构域,SAM结构域和PDZ结合基序组成。有趣的是,EPHRIN配体与EPH受体的互作的特异性并不高,同一EPHRIN配体可以激活多个EPH受体。研究发现,在同时存在多个EPH受体的细胞或者组织中,受到相同配体激活后,拥有相似胞内组成的不同EPH受体可以介导广泛的、甚至截然相反的细胞反应。这一现象背后的分子机制,是领域内关注的主要问题之一。

在前期工作基础上(https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2016.04.059),通过生物化学和结构生物学的技术手段,我们系统地研究了EPH受体SAM结构域与SHIP2 Odin的SAM结构域互作的生化与结构基础,发现了一个高度特异的EPH受体SAM结构域介导的胞内蛋白互作网络。通过解析SAM-SAM异源二聚体的晶体结构,以及进行相关的生化及细胞生物学实验,我们的工作揭示了SAM结构域介导EPH受体/目标蛋白间互作的特异性分子机制,并且发现了一个新的EPH受体SAM结构域互作蛋白-SAMD5,初步回答了“不同EPH受体虽然拥有相似的胞内段结构,但是可以介导不同信号通路”的分子机制。此外,我们的工作还解释了在肿瘤以及其它疾病的病人中发现的基因突变对SAM结构域介导的EPH受体功能的影响。

此项工作由我中心博士后王玥作为第一作者完成,通讯作者为张明杰院士与刘伟研究员。本项研究得到了我中心承担的国家重点基础研究发展计划(973计划)、国家自然科学基金、广东省自然科学基金团队项目、深圳市科创委学科布局项目等国家、省、市科研基金的资助。文章链接:https://elifesciences.org/articles/35677

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